Nature：新研究发现鼻甲中存在产生抗体的B细胞，抵御微生物从鼻子入侵

　　来源：生命科学前沿

　　鼻子是通往我们身体的主要通道---我们呼吸的空气、闻到的香气以及让我们生病的微生物都通过鼻子进入我们的身体。空气在进入鼻腔时，要经过鼻甲（nasal conchae）---长而窄的卷曲的骨架，看起来像一个贝壳，突出于呼吸通道中。

　　鼻甲由一种独特的组织覆盖，这种组织会分泌粘液，并包含许多负责嗅觉的神经细胞分支。鼻甲的结构和功能可以让空气在到达肺部之前升温并吸收水分。

　　鼻甲不仅是病原体侵入呼吸道的主要部位，也是一个主要的薄弱环节：由于鼻甲距离大脑很近，因此在上呼吸道感染时，我们的免疫系统无法通过血流向其释放抗体。那么，我们是如何保护自己免受微生物从鼻子入侵而不经常生病的？

　　在一项新的研究中，来自魏兹曼科学研究所的研究人员发现，每当我们生病或接种疫苗时，分泌抗体的细胞就会迁移到鼻甲，并从那里向鼻腔局部分泌抗体。这一发现可能为更有效的鼻腔疫苗接种以及开发用于治疗神经系统疾病、过敏症和自身免疫性疾病的新疗法铺平道路。相关研究结果于2024年7月31日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Turbinate-homing IgA-secreting cells originate in the nasal lymphoid tissues”。

　　在冠状病毒大流行期间，当病毒在全球蔓延时，数百万人密切关注着可以通过鼻腔喷雾而不是注射的 COVID-19疫苗的开发。这个想法并不离奇；毕竟，流感疫苗和其他几种疫苗已经可以通过鼻腔喷雾剂接种，鼻腔喷雾剂含有活的减弱病毒，可在鼻甲产生局部保护作用。

　　不过，这类鼻腔疫苗单次接种效果不佳，必须在随后进行加强接种。然而，科学家们还没有完全弄明白这类鼻腔疫苗是如何起作用的，以及为什么需要加强接种。

　　为了弄清这个问题，魏兹曼科学研究所系统免疫学系的Ziv Shulman教授和他实验室的博士生Jingjing Liu决定研究鼻子和喉咙附近的免疫系统器官如何对鼻腔疫苗做出反应。在人类中，这些器官包括扁桃体和腺样体，统称为瓦尔代尔氏淋巴环（Waldeyers lymphatic ring）或瓦尔代尔氏扁桃体环（Waldeyers tonsillar ring）。

　　在这项新研究中，研究团队利用先进的成像技术，通过对小鼠完整的免疫系统器官（类似于人类的免疫系统器官）进行成像，分析了机体的免疫反应。他们发现，当小鼠接种鼻腔疫苗时，免疫系统中主要的抗体产生者---B 细胞会产生集中的免疫反应。这些细胞从前体 B 细胞开始它们的旅程，其中一些具有识别病原体的潜力。

　　研究团队看到靠近鼻腔粘膜组织的细胞如何识别疫苗分子，并开始迅速分裂和分化。这种分化过程可以被看作是一种生物特化过程，当它们变成分泌针对病原体的特异性抗体的细胞或变成记忆细胞时，这一过程就结束了。记忆细胞可长期储存，以备将来感染时使用。

　　B细胞可以分泌五种类型的抗体。研究团队发现，在接种疫苗后，靠近鼻腔的B细胞会改变其产生的抗体的身份，并开始分泌就像守门员一样发挥作用、专门从内部粘膜组织进入鼻腔的抗体。

　　下一阶段是 B 细胞从靠近鼻腔的位置转移到微小的“训练营”，即生发中心，它位于身体该部位的免疫系统器官中。一旦到达那里，它们就会接受“训练”，包括改变它们的基因组成和进行精心挑选，以确保只有那些能产生与疫苗所针对的病原体有效相关抗体的 B 细胞才能存活。

　　在这一训练计划中，B细胞得到了某种类型的T细胞的帮助，这种T细胞甚至在决定哪些细胞最终能存活下来方面发挥作用，但是研究团队发现，在身体该部位的免疫系统器官中，并没有足够的T细胞来产生有效的免疫反应。

　　Shulman解释说，“事实上，T细胞必须迁移到该区域，这就解释了为什么一剂鼻腔疫苗是不够的，需要加强接种。只有在接种第二剂疫苗后，才能产生足够的所需 T 细胞，从而将 B 细胞转化为有效的抗体生成细胞和记忆细胞。”

　　研究团队认为，T 细胞的稀缺是为了防止对空气中无害的异物过度敏感。Shulman补充说，“当人们患上过敏症和各种自身免疫性疾病时，这种机制可能会出现问题，因此了解这种机制有助于开发治疗这些疾病的新方法。”

　　免疫寻宝

　　发现这种免疫机制在对疫苗做出反应时被激活，这只是进行深入探索的起点，目的是确定抗体分泌细胞在完成分化过程后的去向。

　　Shulman说，“我们可视化观察到了鼻腔淋巴结中的免疫反应，但它是如何转化为气道保护的呢？我们惊讶地发现，B 细胞存在于鼻甲中，而人们已知这种骨组织并不支持抗体介导的免疫反应。这种向骨组织的迁移与骨髓中发生的情况类似，除了我们发现的这种免疫机制外，这种壁龛环境还有可能发挥其他作用。”

　　这些新的研究结果表明这些分泌抗体的细胞从鼻腔淋巴结转移到鼻甲中分泌粘液的腺体，也就是其外层细胞的正下方，并将抗体分泌到这些腺体中。这种免疫防御功能弥补了血液抗体无法通过血流进入这一通道的缺陷，它不仅在病毒感染和其他疾病中非常重要：它还能保护大脑和身体该部分的许多神经末梢，这些神经末梢负责我们的嗅觉。

　　除了促进疫苗设计之外，Shulman还指出，这项研究暴露了“进入高度强化的目标---能够进入中枢神经系统的分泌抗体的细胞---的切入点”。在未来，人们有可能利用抗体分泌细胞进入嗅觉神经来设计针对神经系统疾病的疫苗。

　　参考资料：Jingjing Liu et al. Turbinate-homing IgA-secreting cells originate in the nasal lymphoid tissues. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07729-x.